Articolo di Fabio Canessa pubblicato su Genova24.it, 23 Gennaio 2022, riportato per gentile concessione.
Complimenti vivissimi all’amico e collega Angelo De Pascale per la stupenda invenzione
I ricercatori del San Martino e dell’Iit hanno sviluppato una sostanza che ricrea un “pancreas artificiale” in grado di sostituire le iniezioni quotidiane: ecco come funziona
Genova. Immaginate che un paziente diabetico, costretto a controllare la glicemia e ad assumere insulina più volte al giorno, possa condurre una vita normale con una sola iniezione ogni 15 giorni o addirittura una volta al mese, dimenticandosi tutto il resto. È lo scenario, oggi fantascientifico, che potrebbe diventare realtà nel giro di qualche anno grazie a unʼinvenzione nata a Genova dalla collaborazione tra il reparto di endocrinologia del policlinico San Martino e il laboratorio di nanotecnologie dellʼIstituto italiano di tecnologia, con lʼappoggio dellʼuniversità americana di Stanford.
I suoi ideatori lʼhanno battezzata “insulina intelligente” e ne hanno già depositato il brevetto dopo aver concluso con successo la prima sperimentazione sugli animali.
“Lʼidea è nata tre anni fa leggendo alcuni articoli di ricercatori americani che cercavano di modificare unʼinsulina già in commercio in modo che diventasse intelligente, affinché agisse solo in presenza di alti livelli di glicemia – racconta Angelo De Pascale, diabetologo responsabile dello studio per il policlinico San Martino -. Allora ho avuto lʼintuizione: usare le nanotecnologie. In maniera fortunata ho incontrato Roberto Cingolani, che allʼepoca era direttore dellʼIit, e gli ho presentato lʼidea”.
Ed è così che viene coinvolto Paolo Decuzzi, direttore del laboratorio di nanotecnologie, insieme ai suoi collaboratori, Rosita Primavera, attualmente senior scientist dellʼUniversità di Stanford, Martina Di Francesco e Daniele Di Mascolo: “Non avevamo mai lavorato sul diabete – precisa Decuzzi – quindi abbiamo dovuto prima studiare la patologia. Il pancreas ha cellule specifiche che producono granuli di insulina di circa 300 nanometri. Questi granuli vanno in circolo e progressivamente si disciolgono, andando a regolare la quantità di zuccheri nel sangue”.
Ecco quindi lʼidea rivoluzionaria: ricreare una sorta di pancreas artificiale che possa funzionare autonomamente a prescindere da cosa fa il paziente e da quello che mangia. Spiega ancora Decuzzi: “Abbiamo realizzato delle micro-particelle di dimensioni comparabili alle cellule del pancreas, solo 20 micron più piccole, utilizzando un polimero chiamato PLGA (acido polilattico-co-glicolico), già ampiamente sfruttato in ambito clinico, biodegradabile e biocompatibile. Allʼinterno di questa struttura abbiamo disperso granuli di insulina da 200 nanometri, un poʼ più piccoli di quelli naturali. Nel tempo questi granuli vengono messi in circolo, in parte perché la struttura del polimero si degrada e in parte perché lʼacqua che penetra li discioglie. Così si ottiene un continuo rilascio di insulina”.
Superata la sperimentazione in vitro, lʼinsulina intelligente è stata testata sugli animali nei laboratori dellʼUniversità di Stanford, secondo rigidi protocolli che passano anche dallʼapprovazione di un apposito comitato etico. E i risultati sono stati confortanti: “Abbiamo reso diabetici alcuni topolini distruggendo le cellule che producono insulina – racconta De Pascale – e abbiamo iniettato loro questi micro-contenitori attraverso il peritoneo. La glicemia si abbassava fino ai valori dei topi sani, poi si manteneva sempre agli stessi livelli di normalità per 10 giorni nonostante si nutrissero e facessero una vita normale. Fatto sta che, in quellʼarco di tempo, i topi non sono mai andati in iperglicemia e nemmeno in ipoglicemia. Il rilascio è sempre avvenuto in maniera complementare: iniettando glucosio in peritoneo, si è visto che la quantità di insulina liberata si è alzata. Il sistema ‘senteʼ il livello di glicemia pur in assenza di un sensore specifico”.
Obiettivo raggiunto? Ovviamente no: la ricerca è ancora alle fasi iniziali e ci sono ancora molti margini di miglioramento. “Adesso – continua Paolo Decuzzi – in collaborazione con una tesista in medicina dellʼUniversità di Genova, Giulia Morando, stiamo continuando a sviluppare le particelle cambiandone le dimensioni e le proprietà fisico-chimiche in modo da controllare ancora meglio il processo di rilascio e far sì che i 10 giorni possano diventare 20 o 30“. Un altro passo avanti potrebbe essere lʼaggiunta di un enzima, la glucosio ossidasi, che funziona da sensore per regolare il passaggio di insulina nel sangue, un potenziamento che tuttavia potrebbe complicare il processo di manifacturing, cioè la produzione del farmaco.
In ogni caso questa tecnologia, se portata ai livelli di efficienza sperati, è destinata davvero a stravolgere in positivo la vita dei pazienti diabetici, che in Italia sono complessivamente 5 milioni, e soprattutto di quelli affetti da diabete mellito di tipo 1, circa 300mila nel nostro Paese. “Per chi fa lʼinsulina sottocute il rischio è sempre dietro lʼangolo – ricorda Angelo De Pascale -. Basta muoversi di più o mangiare di meno per alterare il livello di zuccheri nel sangue e andare incontro a ipoglicemie a volte gravi, senza contare che il diabete con le sue alterazioni porta a complicazioni come patologie cardiovascolari, retinopatia e nefropatia. Con questo metodo il paziente si dimentica di essere diabetico per un mese, fa tutto quello che vuole senza preoccuparsi e avrà sempre la glicemia sotto controllograzie a un sistema che sostituisce completamente le funzioni del pancreas”.
Lo step successivo sarà rappresentato dalla sperimentazione in modelli di diabete più complessi. Al momento lʼiniezione in zona peritoneale è considerata la più efficace, ma verrà tentata anche la “normale” via sottocute, ben nota ai pazienti diabetici e più pratica da eseguire in totale autonomia. In un paio dʼanni si conta di arrivare alla sperimentazione clinica sugli esseri umani e il San Martino si è già attivato per ottenere lʼautorizzazione a procedere alla fase 1. Le prospettive sono rosee ma il cammino non sarà né breve né semplice. Per ora i fondi sono stanziati quasi interamente dallʼIit che detiene lʼ80% dei diritti sul brevetto (il 10% spetta al San Martino tramite De Pascale e il restante 10% a Stanford), ma in futuro bisognerà trovare altri canali propedeutici allo sviluppo su larga scala e alla commercializzazione.
“Prima di avere questo sistema disponibile ci vorranno almeno 4-5 anni, di cui sicuramente ancora un paio dʼanni di ricerca pre-clinica con esperimenti in altre sedi – riflette Decuzzi -. Non vedo grossi limiti a livello tecnologico.
La grande sfida da superare, qualora si decidesse di andare avanti, è la creazione di una company che possa gestire lo sviluppo fino a un certo livello di trial clinico. Quando parliamo di nanotecnologie è tutto diverso rispetto alle singole molecole: anche i vaccini anti-Covid a mRna sono nanotecnologie, e non è un caso che BioNTech abbia trovato Pfizer per aumentare la capacità produttiva finale. Ma il mondo delle grandi industrie farmaceutiche tende ad essere conservativo, loro non investirebbero mai in un sistema di questo tipo se non è già stato dimostrato un suo funzionamento sullʼuomo. Solo dopo aver superato una fase 1 o 2, una grande casa farmaceutica investirà decine di milioni di euro per passare alla fase 3′′.
Nel frattempo si continua a lavorare e Genova ha tutte le carte in regola per diventare protagonista di unʼinvenzione storica, che si è concretizzata proprio nel centenario della scoperta dellʼinsulina, avvenuta nel 1921 per opera di due ricercatori canadesi dellʼuniversità di Toronto. “In letteratura scientifica non cʼè alcun sistema simile al nostro”, assicura Decuzzi. “Siamo gli unici in Italia e credo anche in Europa a lavorare su un progetto simile – conferma De Pascale – e siamo convinti che un domani anche il nostro policlinico potrà averne un ritorno notevolissimo”.
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